在生猪养殖中，生长迟缓（postnatal growth retardation, PGR）是早期常见问题，会显著降低生产性能并推高饲养成本，制约养殖业高效发展。在人类健康领域，全球超过2亿儿童受PGR影响，其占5岁以下儿童死亡率的45%，对公共健康构成严重威胁。无论人还是动物，PGR不仅源于进食不足，更常伴随营养吸收障碍、肠道功能紊乱、系统性低度炎症及能量利用效率下降等复杂代谢综合征。肠道菌群已被证实与PGR密切相关，但其通过调控宿主生理功能导致发育迟缓的具体机制仍不明确。
2025年11月，中国科学院亚热带农业生态研究所等团队在Science Bulletin发表题为“Methanobrevibactersmithii induces postnatal growth retardation through blunting hepatic ketone body metabolism”的研究论文，采用宏基因组测序、全定量代谢组学、转录组学等多组学技术，该工作发现生长迟缓仔猪后肠（Hindgut动物消化系统中位于中肠之后的末端部分，包括回肠、直肠等结构）中富集的史氏甲烷短杆菌（Methanobrevibactersmithii, M. smithii）和低丰度的短酸生成菌通过抑制肝脏酮体代谢功能，促使枯否细胞向促炎型极化，加剧肝脏损伤，进而导致机体生长受限。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学技术检测服务）
研究思路图
图1. 研究思路图
研究结果
1、PGR仔猪的微生物组与代谢特征
研究团队通过对大量仔猪进行长期跟踪观察，成功构建了出生后生长迟缓（postnatal growth retardation, PGR）模型，并系统分析了其肠道微生物组成与功能变化。在出生后60天内，PGR仔猪体重持续低于Con仔猪。后肠微生物组显示，PGR组史氏甲烷短杆菌富集，而产SCFA菌群减少；甲烷生成通路丰度上升，且M. smithii绝对丰度更高。血浆Q300全定量代谢组表明PGR仔猪的酮体（β-hydroxybutyrate, BHB）及相关氨基酸（亮氨酸、赖氨酸）下降；肝脏中酮体生成（Hmgcs2）与脂肪酸β-氧化基因下调，脂肪生成与TG水平增加，提示酮体代谢与脂肪酸氧化减弱。
2、微生物组与宿主代谢的关联
多组学关联分析显示，血浆BHB与史氏甲烷短杆菌丰度及甲烷生成通路均呈负相关。PGR仔猪血浆ALT、AST升高，肝脏炎症通路富集，表明存在肝损伤。初步机制推测M. smithii的富集可能通过促进甲烷生成，间接导致了宿主酮体水平的下降，并伴随肝脏炎症，提示两者之间可能存在功能联系。
图2. 后肠富集的史氏甲烷短杆菌与PGR进展中肝脏酮体生成降低相关
3、粪菌移植和单菌定植实验探究功能相关性
为验证这一推测，研究人员开展了粪菌移植和M. smithii单菌定植实验。移植PGR仔猪微生物组的小鼠（MPGR）体重和股骨骨密度显著低于移植Con仔猪微生物组的小鼠（MCon），且MPGR小鼠M. smithii富集，血清BHB水平降低，二者呈负相关。口服活M. smithii显著抑制小鼠生长，减少肌肉和脂肪重量，降低肝脏及血浆BHB水平，导致肝脏脂肪积累和形态异常（空泡出现、TG升高）；热灭活M. smithii或其培养上清液无此效应，而溴氯甲烷 (BCM, 甲烷抑制剂)抑制M. smithii定植后可缓解这些不良影响，发现只有活的M. smithii能够有效抑制肝脏生酮关键酶HMGCS2的表达，减少β-羟基丁酸的生成，从而导致宿主生长受阻。
4、活的M. smithii对肝脏免疫微环境的影响
活的M. smithii处理导致小鼠后肠SCFA生成减少，肝内M1样巨噬细胞数量增加，M2样巨噬细胞减少，并伴有肠屏障功能受损（血浆D-乳酸、脂多糖水平升高）。值得注意的是，当抑制M. smithii在肠道中的定植后，上述不良表型均可被有效逆转。
图3. M. smithii通过抑制酮体信号传导及影响肝脏免疫应答导致生长迟缓
5、酮体代谢与肝脏免疫之间的关系
研究团队构建了肝脏特异性敲除Hmgcs2基因的小鼠模型，探究肝脏自身酮体生成能力对M. smithii诱导的PGR表型的影响。结果显示，酮体生成减少后，会加剧M. smithii的负面影响，肝脏中M1型枯否细胞数量显著增加，而T细胞数量未受影响，说明肝脏自身的酮体生成能力对于抵抗M. smithii诱导的生长迟缓和肝脏炎症至关重要。
6、外源添加代谢物干预治疗有效性
基于这一发现，研究人员尝试在PGR小鼠和仔猪模型中补充外源性β-羟基丁酸。小鼠模型BHB补充（300 mg/kg）逆转M. smithii诱导的生长抑制，恢复M2极化。仔猪模型PGR补充BHB（25 mg/kg）使生长性能恢复至正常组水平，ALT/AST降低40%。外源性补充β-羟基丁酸结果显著缓解了肝脏损伤，并有效改善了生长性能。
研究结论
本研究发现了M. Smithii在PGR仔猪后肠显著富集，是导致产后生长迟缓的关键菌群。活M. smithii通过抑制肝脏酮体代谢、减少SCFA生成、诱导肝内M1样巨噬细胞极化和炎症反应、破坏肠屏障功能，最终诱导PGR表型。肝脏特异性敲除Hmgcs2基因和外源性BHB补充实验，证实了肝脏酮体信号是连接M. smithii和PGR表型的关键环节，为基于肠道菌群和代谢物干预PGR等生长发育障碍提供了理论基础和潜在的技术路径。
Tips
β- 羟丁酸（BHB）是肝脏酮体生成过程中产生的主要酮体成分，占循环酮体总量的 70%~80%，是酮体代谢的核心载体。肝脏酮体生成是 BHB 的来源，而 BHB 是酮体生成的核心产物，两者的代谢联动是机体在糖缺乏时维持能量平衡的关键机制。
图4. β-羟丁酸结构式
参考文献
Methanobrevibacter smithii induces postnatal growth retardation through blunting hepatic ketone body metabolism. Science Bulletin. 2025
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本研究通过Q300全定量技术对代谢物进行精准定量，为解析肠道菌群通过肝脏酮体代谢导致宿主发育迟缓的关键代谢物（β-羟丁酸，BHB）提供了关键的数据支撑，助力阐明肠道微生物—肝脏代谢—免疫轴在PGR研究过程中的核心分子机制。麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学一站式整体解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章600+篇，累计影响因子6000+，平均IF＞10，涵盖Cell,Science,Nature,Cancer cel, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等权威期刊。